加利福尼亚州拉霍拉市-斯克里普斯研究公司和斯坦福大学的科学家团队已实时记录了核糖体组装过程中的关键步骤,核糖体是在细胞中产生蛋白质并且对整个生命至关重要的复杂的,进化上古老的“分子机器”形式。

首次在细胞生物学领域科学家实时观察核糖体装

这项在Cell上报道的成果以前所未有的细节揭示了核糖核酸(RNA)链是固有粘着并易于错误折叠的细胞分子如何被核糖体蛋白“陪伴”成正确折叠并形成核糖体的主要成分之一。

该发现推翻了长期以来的信念,即核糖体是在严格控制的逐步过程中组装的。

Scripps研究部综合结构与计算生物学系教授James R. Williamson博士说:“与该领域占主导地位的理论相比,我们揭示了一个更为混乱的过程。”“这不是一条光滑的底特律装配线,更像是华尔街的一个交易场。”

为了进行这项研究,威廉姆森的实验室与斯坦福大学教授约瑟夫·普格里西(Joseph Puglisi)的实验室合作。尽管这项工作是基础细胞生物学的一项重要成就,但它应能在医学上取得重要进展。例如,目前一些抗生素通过抑制细菌核糖体起作用。这项新研究为设计未来针对细菌核糖体的抗生素具有更高的特异性(从而减少副作用)开辟了可能性。

更广泛地说,这项研究为生物学家提供了一种强大的新方法来研究RNA分子,在任何给定的时间在典型细胞中有数十万个RNA分子活跃。

“这表明我们现在可以详细检查RNA在合成过程中如何折叠以及蛋白质在其上的组装情况,”第一作者Olivier Duss博士说,他是斯克里普斯研究所综合结构与计算生物学系的博士后研究员。“这在生物学上一直是一件非常困难的事情,因为它涉及到几个相互依赖且必须同时被发现的不同生物学过程。”

该团队使用了一种称为“零模式波导单分子荧光显微镜”的先进成像技术,近年来,他们将该技术用于实时跟踪RNA和蛋白质。核糖体由RNA和蛋白质组成,反映了一种分子伙伴关系,人们普遍认为这种伙伴关系可以追溯到地球生命的曙光。

在去年发表的一项原理验证研究中,研究人员使用他们的方法记录了从大肠杆菌中提取核糖体的早期,简短和研究程度相对较高的阶段。这涉及核糖体RNA的转录或从其相应基因中复制出来,以及该RNA链与核糖体蛋白的初始相互作用。

在这项新研究中,研究小组不仅通过跟踪核糖体RNA的转录而且还实时跟踪其折叠来扩展了这种方法。这项工作详细介绍了大肠杆菌核糖体装配的复杂的,直到现在仍是神秘的一部分,即在八个蛋白质伙伴的协助下,形成了大肠杆菌核糖体的整个主要成分或结构域。最终并入了结构。

一个关键的发现是,核糖体蛋白伴侣通过与RNA链的多次临时相互作用来引导RNA链的折叠,就在它们嵌套在折叠的RNA-蛋白质分子的最终位置之前。根据研究人员的发现,这些发现还暗示着存在未知的RNA组装因子,最有可能是蛋白质,它们在实验室培养皿型成像实验中不存在,但存在于细胞中,从而提高了RNA折叠的效率。

杜斯说:“我们的研究表明,在核糖体RNA折叠中,也许在更普遍的是在细胞中的RNA折叠中,许多蛋白质虽然通过弱,短暂和半特异性的相互作用也可以帮助折叠RNA。”

该小组现在将能够进一步扩展这项研究,以不仅研究涉及多条RNA链和数十种蛋白质的其余核糖体装配,而且还研究细胞中许多其他类型的RNA折叠和RNA蛋白相互作用。

原则上,这项研究将提供有关RNA如何错折叠以及如何纠正此类事件的见解。科学家认为,许多疾病涉及或可能涉及细胞中RNA的不正确折叠和相关加工。

已经针对核糖体的治疗方法也可能会得到改善。一些当前的抗生素,包括称为氨基糖苷类的抗生素,通过与细菌核糖体上人类核糖体上不存在的位点结合而起作用。这些药物可能会产生副作用,因为它们也会损害好细菌的核糖体,例如在肠道中。

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